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Fait marquant

Vers la découverte de peptides inhibiteurs de la protéase principale du SRAS-CoV-2


La protéase principale (Mpro) du SRAS-CoV-2 joue un rôle central dans la maturation du virus et constitue une cible médicamenteuse prometteuse. Peu de données sont disponibles sur les aspects structurels de sa liaison à ses 11 sites de clivage naturels. Nous avons utilisé [collaboration] des données biophysiques et cristallographiques ainsi qu'un ensemble de techniques de simulation biomoléculaire (arrimage automatisé, dynamique moléculaire et interactive en réalité virtuelle, QM/MM et la DFT à échelle linéaire) pour étudier les caractéristiques moléculaires qui sous-tendent la reconnaissance des substrats naturels de Mpro.

Publié le 24 septembre 2021
Une étape clef de la maturation du SARS-CoV-2, un virus à ARN, est l'hydrolyse de certaines de ses protéines par Mpro, sa protéase principale. Le rôle de ce ciseau moléculaire est d’effectuer des coupures sur pas moins de 11 sites. D’importantes questions demeurent, notamment comment l'état de protonation du site actif de Mpro, l'accessibilité du solvant, l'ajustement induit et la séquence du substrat influencent l'activité de Mpro. L'absence de ces connaissances rend difficile la réalisation d'études computationnelles efficaces sur la catalyse et l'inhibition de cette protéase. Si l’on parvenait à concevoir de nouvelles molécules qui se lient plus étroitement que ces substrats naturels, il serait alors possible de stopper le virus. Le blocage de Mpro empêcherait ainsi le virus de se répliquer.

Dans le but de contribuer à la lutte contre Covid-19, nous nous sommes lancés en avril 2020 dans un effort de collaboration et utilisé un ensemble de techniques de mécanique moléculaire (MM) classique et de mécanique quantique (QM), y compris l'arrimage automatisé non covalent et covalent, les simulations de dynamique moléculaire (MD), la théorie de la densité fonctionnelle (DFT), la modélisation combinée de mécanique quantique/moléculaire (QM/MM) et la MD interactive en réalité virtuelle (iMD-VR). Nous avons analysé en détail les interactions entre les sous-sites des peptides modélisés à 11 résidus du site de clivage, des ligands cristallographiques et des inhibiteurs covalents conçus par COVID Moonshot.
Nos résultats fournissent un aperçu consensuel, au niveau atomique, des interactions entre Mpro et les peptides à 11 résidus dérivés des 11 sites de clivage naturels. L'identification des interactions clefs entre Mpro et ses substrats, ainsi que l'analyse des structures des fragments/inhibiteurs ont conduit à la conception de peptides proposés pour se lier plus étroitement que les substrats naturels, dont plusieurs inhibent Mpro. Les résultats sont disponibles gratuitement via GitHub.
« Cette expérience m'a appris que la science peut être menée à bien quelles que soient les conditions de travail, lorsqu'un groupe de personnes enthousiastes et motivées se réunit ». Luigi Genovese, Laboratoire MEM, Irig, CEA-Grenoble.
Collaboration :
Chemistry Research Laboratory, Department of Chemistry and the Ineos Oxford Institute for Antimicrobial Research, UK
Department of Statistics, University of Oxford, UK
Centre for Computational Chemistry, School of Chemistry, University of Bristol, UK
Intangible Realities Laboratory, School of Chemistry, University of Bristol, UK
School of Biochemistry, University of Bristol, UK
RIKEN Center for Computational Science, Kobe, Japan
Diamond Light Source Ltd, Harwell Science and Innovation Campus, Didcot, UK
Research Complex at Harwell, Harwell Science and Innovation Campus, Didcot, UK
Biocomp Group, Institute of Advanced Materials (INAM), Universitat Jaume I, Spain
Food and Drug Department, University of Parma, Italy
Univ. Grenoble Alpes, CEA, IRIG-MEM-L_Sim, Grenoble, France 

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